初，吴王首反，并将楚兵，连齐赵。正月起兵，三月皆破，独赵後下。
——《史书·吴王濞列传》
在吴王刘濞刚刚发动叛乱时，任命田禄伯担任大将军，田禄伯认为将军队集中起来并不明智，应该派出多路军队作为奇兵，牵制朝廷兵力，为此建议吴王刘濞派给自己五万人，沿长江、淮水而上，收拢淮南国和长沙国的军队，攻打武关，与吴王刘濞形成两面夹击的形势，使朝廷首尾难顾。
然而，吴王太子却认为，吴王刘濞本就是起兵造反，能够参与对抗朝廷的多为野心勃勃之辈，如果分兵西进，谁敢保证这些将领的忠诚度，一旦各路将领背叛了自己，岂不是立时便要陷入险地。吴王刘濞认为太子说的有理，因此并未采纳田禄伯的意见，结果导致吴楚大军全部被死死的拦在了梁国以东，难有寸进。
不久后，年轻的桓将军见久攻梁国不下，便也向吴王刘濞提出建议，他认为吴国多为步兵，适合在险要地形作战，而朝廷多有战车骑兵，适合在平原作战。因此建议吴王刘濞不必执着于攻陷沿途城邑，而应该率领大军绕过坚城，迅速抢占洛阳兵器库和敖仓粮草，依托山河之险要阻止朝廷出关作战，如此一来即便不能攻入关中，朝廷也将被牢牢困在关中，失去天下大部分地区的控制权。如果继续坚持攻打梁国，等到朝廷的战车骑兵一到，利用梁国郊野的广阔平原对叛军发动进攻，吴楚联军根本无力应对。
吴王刘濞为此征求老将们的意见，这些老将却以桓将军太过年轻为由，认为急进突袭确实可以出其不意，但却太过冒险，于是吴王刘濞也没有采纳桓将军的计策。结果，吴楚联军依旧被死死的拖在了梁国。
就在吴楚联军攻打梁国之际，太尉周亚夫亦率军经蓝田、出武关进抵洛阳，地方各路军队纷纷奉诏前往洛阳会合。然而，周亚夫汇集大军之后，却驻军洛阳，再也不进一步。原因是洛阳荥阳一线虽然并无战事，但战略位置却太过重要，一旦叛军绕过梁国，或北方赵国出兵南下，不仅会切断朝廷与东部地区的联系，自己这支军队的粮道和退路也将会被切断，到时非但无法平叛，恐怕自己这支军队都难逃覆灭的危险。
正因如此，周亚夫出征之前，便主动上书汉景帝，表示吴楚联军势大，如果正面对决恐怕难以取胜，建议用梁王的军队拖住吴楚主力，自己则寻找机会切断叛军补给，然后伺机击溃叛军。
然而，梁王刘武虽然成功拖住了吴楚联军，但形势却极为危急，为此多次向朝廷告急，在得知周亚夫率军抵达洛阳后，刘武又多次派人前往洛阳，希望周亚夫出兵相助，但却皆被周亚夫拒绝。
为了抵御吴楚联军，梁王刘武先后派出六路大军前往东线，但不久便有两路战败，眼看防线即将告破，梁王刘武连忙派人赶往京城，向汉景帝刘启和窦太后弹劾周亚夫。
汉景帝对于周亚夫的作战计划虽然心知肚明，可这个计划的关键就是梁国能够顶住吴楚联军的进攻，否则一旦正面战场被突破，周亚夫的奇袭还有什么作用。因此，在收到梁王刘武的求援和弹劾书信后，汉景帝下诏给周亚夫，要求其派兵增援梁国，然而却被周亚夫以“将在外，君命有所不受”为由拒绝。
汉景帝三年（前154年）二月，在大将军窦婴率兵出关，接管荥阳一带防线之后，周亚夫这才从洛阳出兵东进，进抵梁国北部的昌邑。不过，周亚夫却并未对叛军发动进攻，而是选择了加固防御工事。
吴王刘濞由于始终无法在正面战场击溃梁国，心中也不免急躁起来，在得知有一支朝廷军队已经抵达梁国北部后，更是大惊失色。为了避免陷入两面夹击的形势，吴王刘濞在梁国军队坚守不出的情况下，决定调集主力，趁着朝廷军队立足不稳的机会，先击退北部的朝廷的军队，再集中全力进攻梁国。
然而，周亚夫面对吴楚联军的进攻，却同样选择了坚守不出，根本不与叛军进行野战，结果双方再度陷入僵持。
与此同时，周亚夫却派韩颓当率轻兵南下，向泗水与淮水的交汇地带进军，断绝叛军粮道。韩颓当乃是韩王信之子，是韩王信叛逃匈奴后所生，汉文帝前元十四年（前166年）时率部众南下归降，被封为弓高侯。周亚夫奉命出征时，汉景帝一连起用三十六员将领领兵出战，韩颓当便是其中之一。
韩颓当率兵切断叛军粮道之后，正面战场局势立时逆转，吴国军队由于缺乏粮食，不得不主动出击，多次向周亚夫挑战，但周亚夫就是坚守不出。
无奈之下，吴王刘濞决定趁夜偷袭汉军，然而当吴楚叛军攻入朝廷军营，由于周亚夫平日里治军严谨，在主将周亚夫静卧不起的情况下，朝廷军队也只是短暂陷入混乱，很快便在各军将领的约束下恢复了秩序。
当时，吴楚叛军自军营东南角攻入，但周亚夫在询问了交战情况后，却调集重兵防御军营西北。结果正如周亚夫所料，东南角的叛军乃是佯攻，吴楚叛军的主力早已集结到了汉军西北部，叛军主力见汉军军营东南角喊杀声起，立即按照约定自西北角攻入，结果却迎面撞上了早有准备的朝廷主力，根本难以攻入。
叛军因为断粮已久，难以持久作战，交战片刻便开始慌乱撤退，周亚夫立即派兵追击，吴楚叛军大败。原本坐镇后方，如今逃命在前的吴王刘濞见状，知道大势已去，遂抛弃大军，率领几千名亲兵慌忙逃跑，在汉军的不断追击下，吴王刘濞最终只能渡过长江南逃。吴王刘濞倒是逃走了，与他结盟的楚王刘戊可就没有那么好的运气了，战败又无路可逃的情况下，楚王刘戊最终自尽身亡。
在周亚夫率军与叛军交战之际，率领大军屯驻荥阳的窦婴也没有闲着，在加固荥阳防线，防止赵王刘遂叛军南下的同时，他一方面派曲城侯虫捷（开国功臣虫达之子）率兵南下淮南国，协助淮南王刘安加强防御，防止叛军自南线进攻，并防备南部诸侯王起兵反叛；另一方面则派曲周侯郦寄率军北上攻赵，赵王刘遂被迫收拢军队固守邯郸，与郦寄陷入对峙。
在周亚夫击败吴楚叛军主力后，窦婴又派栾布和平阳侯曹奇（开国功臣曹参之孙）率兵东进攻打齐地叛军。
此时，齐王刘将闾已经坚守临淄近三月，即便是临淄城高墙阔，以一国面对四国，处境也是极为艰难，齐国军队已经到了崩溃了边缘。刘将闾多次给朝廷上书求援，但因援军迟迟不到，刘将闾只得派人与几个叛乱的兄弟联络，意图与他们议和。齐地诸王则趁机劝说刘将闾放弃抵抗，共同起兵西进。
就在齐王刘将闾犹豫不决之际，便传来了吴楚联军被周亚夫击败的消息，这使得刘将闾增强了坚守的决心。果然，不久之后，便又传来了栾布率兵东进的消息，齐国军民顿时人心大定。
与此同时，围攻临淄三月而不下的胶西王刘卬等人得知朝廷大军东进，为防止腹背受敌，也只得无奈撤围，各自率兵归国，准备抵御朝廷大军，临淄之围遂解。
不久之后，在栾布和曹奇率领的朝廷大军的猛攻下，胶东王刘雄渠、菑川王刘贤和济南王刘辟光先后兵败被杀。
得知消息的胶西王刘卬心灰意冷，自知难逃一死的他，遂将家人全部召集起来，他赤膊光脚，坐在草席上，先是向母亲谢罪，然后安排自己的身后之事。
王太子刘德见父亲毫无斗志，起身说道，“汉军远道而来，又经历连番大战，早已疲惫不堪，我们为何不趁机攻击他们。希望父亲召集剩余的军队拼死一搏，如果仍然不能取胜，到时再死也不迟啊。”
胶西王摇了摇头，说道，“如今士兵已经溃散，已经很难再发动他们作战了”，因而没有听取太子的建议。
不久后，弓高侯韩颓当亦率军抵达齐国，在与栾布、曹奇会合之后，三方大军进抵胶西国边境。韩颓当写信给胶西王，说道，“我等奉诏前来讨伐叛逆之人，朝廷已有明令，凡是投降的都可赦免罪过，恢复原来的爵位封地；不投降的则坚决诛灭。大王何去何从，还请仔细考虑”。
胶西王刘卬看过信后，遂来到汉军营垒前请罪，韩颓当手持金鼓前去见他，向其询问叛乱的经过，刘卬叩头道，“晁错作为执政大臣，却改变高帝法令，侵夺诸侯土地，我们担心他会败乱天下，因此七国发兵，想要诛杀晁错。如今听说晁错已经被杀，我们便各自收兵归国了。”
韩颓当听到刘卬还想狡辩，遂冷笑一声说道，“大王如果认为晁错有罪，为何不禀告天子？没有得到皇帝的诏书虎符，擅自发兵攻打其他诸侯国。如此来看，你们的本意恐怕不止是诛杀晁错吧”。
此前，在得知吴楚兵败之后，汉景帝曾昭告全国，“为善者，天报之以福；为非者，天报之以殃。高帝当年亲表功德，封立诸侯，幽王刘友、悼惠王刘肥传承断绝，孝文皇帝怜悯他们，于是封幽王之子刘遂、悼惠王之子刘卬为王，让他们奉祀先王宗庙，成为汉朝的藩国，恩德何等深重。吴王刘濞背德反义，引诱天下亡命之徒，扰乱天下钱币，称病不朝二十多年，大臣多次呈请惩治刘濞的罪行，孝文皇帝都予以宽恕，希望他能改过从善，如今竟然与楚王刘戊、赵王刘遂、胶西王刘卬、济南王刘辟光、菑川王刘贤、胶东王刘雄渠相约反叛，做出叛逆无道的事，发兵危害宗庙，残杀大臣和朝廷使者，胁迫千万百姓，乱杀无辜，烧毁民舍，挖掘坟墓，极为暴虐。尤其是胶西王刘卬等更加大逆无道，烧毁宗庙，掠夺宗庙中皇室的器物，朕甚为痛恨他们。朝廷出动大军平叛，凡是三百石以上官员全处死，不得擅自释放，胆敢有违抗者，都要处腰斩之刑。”
韩颓当拿出诏书，当面给刘卬宣读了诏书，读完之后，对着刘卬说道，“大王您自己考虑该怎么办吧！”
胶西王刘卬听罢，知道狡辩已经无用，而从汉景帝的态度来看，就连三百石以上的官员都难逃一死，更何况自己这个诸侯王。刘卬倒也果断，自知难逃一死的他，当场自尽身亡，消息传回胶西国，太后和太子刘德等人亦随之自杀。
胶西王刘卬这一死不要紧，得知消息的齐王刘将闾却是被吓的不轻，虽然他自始至终都没有参与叛乱，但当初毕竟参与了合谋，而在叛乱期间又一度立场动摇，与刘卬等人私下联系。刘将闾本就胆小，担心朝廷事后追究的他，竟然在惊吓之中选择了服毒自尽。
在朝廷平定齐地的同时，作为“七国之乱”的始作俑者，吴王刘濞却一路逃回了吴国的丹徒县，并意图凭借与东瓯的良好关系，在东瓯庇护下收拢残兵自保。
彼时，虽然叛乱已经基本被平定，且东瓯也仅有兵士一万余人，但周亚夫认为朝廷经此内乱，不能再横生枝节，不敢贸然与东瓯开战的他，只能将情况上报朝廷。最终，汉景帝派人送给东瓯大量金银财宝，东瓯人在朝廷的利诱之下，趁着刘濞劳军之时，派人将其刺杀，并枭首呈送朝廷，而他的两个儿子刘子华和刘驹则逃亡闽越。
平定齐地后，栾布、曹奇等人又率军渡过黄河北上，与曲周侯郦寄合力围攻邯郸，而赵王刘遂则死守不降，与朝廷大军对峙长达七月有余。万般无奈之下，栾布、郦寄等人只好引水淹灌邯郸，不久后邯郸城被破坏，无路可逃的赵王刘遂自尽，邯郸军民随之投降。
当初刘遂起兵时派人联系匈奴，匈奴本想趁机分一杯羹，后因吴楚叛军被死死的拦在了梁国以东，这才陈兵于汉匈边界而没有擅自南下，刘遂困守邯郸时，虽然也曾派人向匈奴求援，但匈奴见吴楚已经兵败，根本不肯出兵相助，赵王刘遂自尽之后，匈奴亦随之撤兵。
至此，西汉历史上最为严重的皇族内乱，“七国之乱”终于被彻底平定。