辛巳，高后崩，遗诏赐诸侯王各千金，将相列侯郎吏皆以秩赐金。大赦天下。以吕王产为相国，以吕禄女为帝后。
——《史记·吕太后本纪》
高后八年（前180年）三月中旬，吕后在举行完除灾求福的祓祭后，在回宫途中路过轵道亭时，年事已高又疲劳过度的吕后，恍惚间突然看到一条黑狗一样的东西猛冲过来，一头便撞到了她的腋下，但转瞬之间便又消失不见。
吕后被吓了一跳，连忙转头四顾，然而周围的侍从和护卫却全都像是什么都没有发生一样。吕后感到奇怪，询问周围的侍从和护卫是否看到了什么，众人却都摇头表示没有看到。
事后，吕后腋下受伤患病，预感到不妙的她，命人进行占卜，卜者声称这是赵王刘如意的鬼魂作祟，吕后闻言大惊，让卜者设法化解，然而始终没有成效。
吕后本就年事已高，加上身体一直不太好，自此之后更是时常感到腋下疼痛。为了确保吕氏家族能够经久不衰，自知时日无多的吕后，开始加快步伐，巩固吕氏家族现有的权力。
四月，吕后认为外孙女鲁王张偃太过年幼，而且父母皆已经去世，孤单势弱，一旦自己百年之后，恐怕难以守住封国，于是封张敖妾室所生的张侈和张寿分别为新都侯和乐昌侯，用以辅佐鲁王张偃。又封中大谒者张释为建陵侯，以奖赏他此前劝大臣们立诸吕为王的功劳。同时，封侄子吕荣为祝兹侯，甚至将宫中担任令和丞的宦官也都尽皆封为了关内侯，食邑各五百户，以加强吕氏对京城和关中的掌控。
此后数月，吕后病体日渐沉重，到七月中旬时，病情已经极为严重。吕后明白，权力交接之际，往往是最为凶险的时刻，尤其是自己这么多年的强势统治，势必得罪了不少朝中大臣和刘姓诸侯王，为了避免自己死后天下生变，吕后将吕禄、吕产等人召入宫中。
诸吕入宫之后，吕后关切的交代他们道，“高帝平定天下后，曾和大臣们立下誓约，说：‘非刘氏而王者，天下共诛之’。现在吕家的人被封为王，肯定有大臣心中不平。”
见吕禄、吕产等人纷纷点头应是，吕后这才继续说道，“我会任命吕禄和吕产分别统领南北两军，你们一定要牢牢掌控兵权，守住京城皇宫，千万不要离京为我送丧，以免京城生变。”
数日后，吕后下诏任命赵王吕禄为上将军，统领北军，以吕王吕产统领南军，从而将京城兵力牢牢掌控在了吕氏手中。
高后八年（前180年）八月一日，太后吕雉去世，遗诏大赦天下，以吕王吕产为相国，以吕禄的女儿为皇后，并赐给每个诸侯王黄金千斤，将、相、彻侯、郎、吏等按位次赐给黄金。
西汉帝后合葬，采用“同茔不同穴”，即埋在同一墓地，但却各自起坟，而且绝大多数皇后都是单独修建陵园，只有长陵是帝后共用一个陵园。实际上，吕后生前便在长陵园为自己修建了陵墓，其陵位于刘邦陵墓东南二百米处，形制与高祖刘邦几乎一模一样。
吕后虽未称帝，但却先后执政长达十五载，乃是刘邦之后西汉的第二位实际统治者，这也是太史公司马迁将其列入“本纪”的一个重要原因。而纵观其执政生涯，吕后是政治斗争强于治国能力的典型代表，尤其是在处理南越问题上，吕后的处理堪称失败。
先秦时期，东南沿海一带和岭南地区百越杂居，秦始皇统一六国后，调集五十万大军，兵分五路攻打百越，然而除了攻向东南地区的秦军于同年攻占东瓯和闽越地区外，其余四路攻打岭南的军队皆因山高路险、河道纵横，后勤补给困难，以及两广地区百越各部的顽强抵抗而损失惨重。
越人在首领译吁宋的率领下，顽强抵抗了秦军的进攻，纵使越人在军队数量和武器装备方面皆不如秦军，但却利用地形给秦军造成了极大伤亡。在译吁宋死后，新任首领桀骏甚至率领越人对秦军发动了反攻，直接导致秦军“伏尸流血数十万”，就连秦军主帅屠睢也在越人的夜袭中被杀。
在越人的顽强抵抗之下，秦军“宿兵无用之地，进而不得退”，惶恐不可终日，以致“三年不解甲弛弩，使监禄无以转饷”。由于进攻不利、主帅被杀，秦军在付出近三十万人的代价后，仅剩的十万秦军被迫退回两广北部边界一带。秦军虽撤，但两广百姓经此一战，人口也锐减一半左右，无力对秦军展开追击。
秦始皇得知前线战败后，认为秦军战败非战力不足，主要是因为补给线太长的缘故，遂调派军民开凿灵渠，并在灵渠建成后再次调集十万军队，任命任嚣为主将、赵佗为副将，与北撤后的十万军队秦军合军，对岭南越人发动了第二次进攻。
由于越人第一次战争中损失极为惨重，面对秦军再度发动的进攻，已经无力抵抗，秦军最终攻克岭南全境，于该地设置南海、桂林、象郡等三郡。
攻占岭南后，为了巩固对岭南的统治，加强对越人的管理，秦始皇对该地区实行军事管制性的戍守政策，任命任嚣为南海尉，赐予其专断之权，对岭南地区实行军事管制，并在岭南西北方的交通孔道上建筑城堡，驻扎重兵，以防越人北窜。
秦二世元年（前209年），陈胜吴广起义爆发，此后起义规模迅速扩大，由于叛军主力几乎全部集中于黄河以南的楚地，岭南地区与朝廷的联系被完全切断。在秦律的约束下，岭南秦军在无法接到诏令的情况下，根本不敢擅离职守回援。
秦二世二年（前208年），任嚣病重。在秦朝已经大势已去的情况下，任嚣将赵佗召到面前，告诉他“番禺负山险阻，南北东西数千里……可以立国”，并当即颁布任命文书，让赵佗代行南海郡职务。于是，赵佗封关、绝道，在北部筑起三道防线，聚兵自守。
秦末中原大乱之际，桂林郡、象郡的一些越人部族亦纷纷独立，不再接受南海郡的节制。从汉元年（前206年）开始，赵佗通过武力镇压的方式，重新将岭南三郡纳入统治。之后，在当地士民拥戴下，赵佗建立了以番禺为王都，统辖北至南岭、西至夜郎、南至南海、东至闽越等大片区域，占地千里的南越国，自称“南越武王”。
西汉立国之后，刘邦推行郡国并行制，封吴芮为长沙王，除了将长沙郡封给吴芮外，刘邦甚至将赵佗占据的南海、桂林、象郡三郡也一并封给了吴芮，不承认南海、桂林、象郡三郡为赵佗所有，此举一方面是为了维护国家的完整，不愿承认南越立国的事实；另一方面则是为了牵制长沙王吴芮，但此举也导致长沙与南越之间时有军事摩擦。
直到汉十一年（前196年），刘邦因自己年事已高，再加上迫于形势不得不承认赵佗的南越国。为了避免自己百年之后双方爆发更大规模的冲突，刘邦派大夫陆贾出使南越，决定赐封赵佗为南越王。
赵佗在陆贾的劝说下，接受了朝廷赐给他的南越王印绶，臣服于汉朝。此后，南越国和汉朝互派使者，互相通市，使得朝廷以较为和平的方式化解了南越危机。
不过，南越虽然表面上是汉朝的藩属国，但实际上一直比较独立，既不前往京城朝见，也不按时朝贡，甚至时常与西汉封国有边境冲突。
高后四年（前184年），在有司衙门的建议下，吕后为了打击南越的经济，削弱南越的战争能力，下令“毋予蛮夷外粤金铁田器；马、牛、羊即予，予牡，毋与牝”，禁止南越从汉朝购买铁器，所交易的马、牛、羊也只给雄性不给雌性。
此举直接导致南越与汉朝关系紧张，南越王赵佗一方面斥责吕后听信谗言，同时认为这是长沙王想要倚靠汉朝来吞并南越。
于是，赵佗宣布脱离汉朝，自立为南越武帝，并于次年正月出兵攻打长沙国边境，一连攻陷数县，汉朝与南越关系就此破裂。
长沙国难以抵御南越的进攻，只好向朝廷求援。高后七年（前181年），吕后派隆虑侯周灶率兵讨伐南越，周灶率兵抵达前线时，由于正逢夏天，士兵多因水土不服感染瘟疫，军队甚至没能翻越五岭便付出了巨大的伤亡代价，直到一年多后，由于吕后崩逝，朝廷这才下令罢兵。
南越武帝赵佗凭借着这次取胜，不仅获得了巨大的声望，而且掠夺了大量财物，他以这些财物贿赂闽粤地区与瓯骆西部，将其纳为役属，从而使得南越占据了长沙国、吴国以南全部地区，拥有了足以割地自立，与朝廷分庭抗礼的实力。
当然，也并非说吕后执政期间毫无作为，她的执政能力固然无法与历史上那些着名的有为君主相提并论，但至少算是位合格的守成之主，不仅为西汉初期的稳定做出了贡献，也为后来的“文景之治”打下了基础。
在治国方略上，吕后延续了刘邦的“无为而治”，采取“与民休息”的国策，在用人层面也基本遵循了刘邦的建议。不过，“无为而治”并不代表无所事事，吕后还是采取了一定措施来刺激农业和经济发展，例如在惠帝四年（前191年），吕后诏令各郡国举荐百姓中孝顺爱家、勤恳务农但却流离失所之人，赐给他们土地使其耕种兴家，同时又以免除徭役为优惠措施，鼓励百姓从事生产，并将土地税赋降为了“十五税一”。
同时，吕后一定程度放宽了经商政策。刘邦统治后期，为了恢复农业，确保国家粮食产出，曾下达抑商法令，惩治不法商人，通过严禁商人穿着丝衣、乘车和收取重税等方式，控制经商人数。
不过，随着国家的稳定，这种严格限制的政策显然已经不合时宜，于是吕后下令“复驰商贾之律”，解除了商人的经济负担和对商人的歧视，虽然朝廷仍然严禁商人子孙入朝为官，但此举还是使商人的积极性得到了一定提升，汉朝的商业开始呈现出复兴趋势。
此外，吕后在下令修建长安城时，还专门修建了西市，使得长安逐渐成为汉朝经济活动中心，为后来长安的繁荣奠定了基础。此外，吕后还分别在高后二年（前186年）和六年（前182年）发行“八铢钱”和“五分钱”，运用国家权力对货币经济进行管理调控，对稳定币值、平衡物价和促进商品流通起到了积极作用。
在社会层面，吕后对《汉律》进行了进一步修改，删除和减轻了较为严酷的刑罚，例如高后元年（前187年），吕后诏令“除三族罪，妖言令”，并颁布赎罪法。所谓“三族罪”便是指一人犯罪、株连三族，而“妖言令”便是指一旦某地区有妖言出现，周围一定范围内的人都要被处死的残酷法令。
秦朝时期，秦始皇曾在“焚诗书”事件后颁布“挟书令”，对民间敢于私藏《诗》《书》和百家书籍者予以族诛，吕后则于惠帝四年（前191年）下诏废除了“挟书令”，并鼓励民间藏书，这使得长期受到压抑的各种思想和文化艺术得以迅速发展。
除此之外，吕后还对汉长安城进行了营建。刘邦在位时虽然已经迁都长安，但由于当时民生凋敝，人力财力有限，因此只是在秦代旧宫的基础上修建了长乐宫和未央宫，并围绕两宫修建了武库、北宫、大市等基础建筑。
吕后执政以后，随着西汉统治的稳固，这才再度开始营建长安城，惠帝元年（前194年）开始营建长安城城墙，其中仅惠帝三年（前192年）便从长安周边六百里内征召了十四万人参与修筑，甚至大量征用了妇女，此后直到汉惠帝六年（前189年）才修筑完成，而随着长安城城墙修筑的完成，长安城的整体布局也基本得以确定，这为此后长安城的发展奠定了基础。不过，同样限于西汉初年的财力人力，此后吕后除了营建西市等少量必要建筑之外，并未进行大规模的宫室营建。